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贺建奎的“基因编辑婴儿”是一项突破吗?不,可能是倒退(二)


主持人问

Q

你选择编辑CCR5基因是因为你觉得它是一个有效的基因。但是我们对CCR5和及其作用真的足够了解吗?你提到,有很多人甚至数以百万的人有自然的CCR5基因变异,特别是在北欧地区。但这种情况在中国却不常见,这反映了要么这种现象从欧洲传到了这里,要么在中国这种突变没有被进化选择。我们都知道,CCR5突变可以抵抗HIV感染,但是它也会造成更复杂的问题。非常抱歉,这个问题过长了。请先回答这个问题。


如何考虑其他影响呢?具有CCR5突变的患者有可能更难抵抗流感,这对世界并非一件好事。

贺:我们选择CCR5的原因有几个。首先,HIV病毒在一些发展中国家是致命的疾病。未受感染的婴儿接触到HIV病毒,这已经是一个新的全球挑战了。在赞比亚和中国都有相关研究在进行。这些接触HIV而未感染的孩子,可能会在6到18个月大的时候遭受感染——这期间感染的可能性在0.5%-2.5%。和普通小孩相比,这个数字已经很严重了。


而我们已经研究了CCR5基因几十年,进行过很多临床试验,也知道它的副作用。在知情同意书里,这些情况都已经标明。我们有一个18年甚至更长时间的监测项目。


Q

CCR5一定在免疫系统中有普遍的功能,而和HIV没什么关系。我们知道,免疫系统在全身范围内起作用,包括大脑,比如对下丘脑功能及其他大脑功能的影响。


你引用自己的研究表示,CCR5对行为和认知能力上没有影响。但是,几年前发表的论文指出,携带CCR5突变小鼠的认知能力得到增强。这就带来了问题,你是否在无意中造成了这种增强呢?


选择CCR5作为基因编辑的首要目标,你真的认为自己足够了解CCR5和它在免疫系统里的作用吗?

贺:首先,我反对使用CCR5来做增强。第二,你提到的研究,我读过这些论文,但我更相信实验室里独立得到的结果。另外,我认为我们应该从最简单、被研究的最充分的基因开始,以便我们今后可以编辑多个基因,甚至更复杂的基因型。


Q

感谢你清晰的演讲。


应该会有人问到实验中的人数信息。比如,你一共让多少对夫妇知情了,你从每位母亲那里提取了多少卵细胞,你打算编辑多少胚胎,又有多少胚胎获得了正确的编辑,你往参与者体内植入了多少胚胎,有多少胚胎发育成新生儿出生了?

贺:总共有8对夫妻参与实验,1对退出。剩下的7对,其中……


Q

不好意思打断一下,请问这些夫妇都是父亲HIV阳性,母亲阴性吗?

贺:是的,招募要求需要父亲HIV阳性,母亲阴性,以及还有一些年龄要求。所有夫妇都经过了知情同意环节,以及常规体外受精、卵子收集和蛋白质检测……


Q

多少卵子?

贺:总共有31个在编辑过程中,30个胚胎发育成囊胚……


Q

31个都注入了编辑工具?

贺:比31个多,我的意思是30个已经发育成囊胚。大约70%的胚胎被编辑。


Q

你为什么决定先用这两个而非另外24个?

贺:这一对夫妇刚好是第一组怀孕的


Q

之后会植入剩下6对夫妇的么?

贺:基于现在的情况,临床试验暂缓了。


大卫发言

我想感谢贺博士的到来以及他对提问的回应。


我依旧认为,上一次会议结尾我们达成的结论是:在安全问题被解决、社会共识达成以前,任何基因编辑的临床使用都是不负责任的。现在安全和社会共识还没有处理好,所以这种行为仍被认为是不负责任的。


我不认为这次事件是透明化的。我们是在事件发生之后发现的,我们被排除在外了……孩子都已经出生了。


我个人认为,这次事件在医学上根本没必要。今天我们所听说的这种应对疾病的方式,过于急迫了,比对一位HIV感染者提供某种保护方式某些保护要急迫得多。我认为这是科学界自我规范的失败。因为此事缺乏透明化。


我在此发表的言论都属于个人观点。组织此会议的委员会将会聚在一起讨论这件事并发表声明,但要等到明天了。现在,我们继续吧。


现场提问

Q

我十分赞同大卫的观点,感谢你(指贺博士)在现在这种不寻常的状况下依然来到会场。


我有两个问题想问。首先,我没有发现这对双胞胎女孩儿有未解决的医疗需求。她们的父亲是HIV阳性,母亲是HIV阴性。你已经进行了精子清洗,也就是说已经能够获得不受HIV感染的胚胎,能够生出不被感染的婴儿。你能描述一下,对于这对夫妇来说,未解决的医疗需求究竟是什么吗,在这里是指对于这对夫妇来说(而不是我们都认同的、现在HIV疾病整体未能解决的医疗问题)?


其次,你提到,其中关键的决定——植入胚胎来怀孕——是这对夫妻的决定,而不是由本该做决定的科学家、医生和伦理学家们。你能解释一下,我们作为科学家、医生和独立人群为患者做决策的责任何在吗,而不是让患者自己做这些决定?非常感谢。

                                                       ——刘如谦

贺:第一个问题是在问CCR5是否是一个亟待解决的医疗需求。我认为,这项实验并不是仅仅针对这对孩子,这是为了更多的、成百上千万的孩子。他们需要医疗保护,因为现在没有HIV疫苗。我个人了解到,有的村子,一村子30%的人都感染了艾滋病毒。他们甚至需要把孩子送给亲戚比如叔叔来抚养,来防止潜在的HIV传染风险。


而在这一对夫妇这儿,我感到很自豪,无比自豪。马克(父亲)以为他没有生活希望了,但是有了孩子,孩子有了保护。孩子降生那天,他发短信跟我说,“我会努力工作,赚钱,在余生照顾好两个女儿和妻子。”


Q

在我们进入第二个问题前,我再问一句。你刚刚说过已经没有其他的移植案例了。我想再问一句:在你的临床试验中,还有没有其他基因编辑的被试可能怀孕了?

                                           ——Matthew Porteus

贺:是,还有一位女性可能怀孕了。


Q

你说的是早期阶段?所以是用生化手段检查出怀孕了?

贺:是的。


Q

我有两个有关伦理的问题。就过去而言,你能放缓一下,讲讲你刚提到的、你经受过的公共机构伦理审查的过程吗?


第二部分是就未来而言的,你是怎样理解自己对那两个孩子的责任的?你刚才的PPT指出你将会一直做后续的治疗。请谈谈你认为自己对未来的责任。

贺:你有像我这样,了解过自己身边那些患有遗传性疾病的朋友和亲人吗?他们需要帮助。数以百万计的家庭患有遗传性疾病,或者极有可能患有传染病。如果我们掌握了有效的技术,那么这将帮到他们。


至于未来,首先我会把我所掌握的知识公开分享给全社会,让社会来决定下一步怎么做。 


Q

我的问题更具体。那那些真实存在的孩子该怎么办呢?这不是个抽象的问题。那些已经出生的孩子会长大成人,你该如何承担对他们的责任?

Q

媒体也问到了类似问题。未来你会公开露露和娜娜的身份吗?如果她们依旧隐姓埋名,会影响一些事,比如治疗吗?


当然这是冲突的:你必须要保护病人的身份,但是外界真的很想要知道她们是否健康,以及基因编辑是否产生了任何负面或积极的后果。你该如何应对?

贺:首先,公开HIV阳性患者的身份是违反中国法律的。其次,这对夫妇目前仍处于严密的健康监护中。我会向专家们公开我的研究数据。


Q

当你开始这项实验时,你是怎样说服那些父母的?你有告诉他们,还有其他方法可以避免把艾滋病传染给孩子吗?

贺:第一个问题,我们怎样说服被试的。他们都是志愿者,都有良好教育背景。他们对HIV的治疗药物和其他治疗方案了解得很多,甚至包括最近的研究报道。他们,这些HIV感染者,都在一个社交平台上,这个平台经常更新最新的HIV治疗动向。这群志愿者也经过了知情同意环节,他们可以非常好地理解基因编辑技术、潜在益处及副作用。我认为这是一次双向信息交流。


Q

回到透明度的问题,你愿意将你的知情同意书和论文手稿发布在biorxiv.org或其他公共网站上以供评审吗?

贺:是的。知情同意书已经在我的实验室的网站上了。如果你搜索我的名字就能找到,有一个英文版的,你们可以看。


第二个,至于我的手稿,我在起草的时候就有大概10个人看过并编辑了我的手稿,其中有几个来自美国。有些人说我应该先同行评审然后再发布在biorxiv上,所以我采纳了他们建议。


Q

你听取了很有价值的建议,但现在会改变主意吗?毕竟你也看到,现在情况发生了变化,大家强烈要求了解你的研究。你不用回答这个问题,只是我的建议。

Q

我也是个基因咨询师。我想知道知情同意的过程是什么样的。你刚才介绍你给他们看过知情同意书,这个知情同意书经过4个人评审,和病人面谈的过程持续10分钟。


据我了解在英国,一般公众在10岁左右达到平均阅读水平,大部分的英国公众不明白基因组是什么意思。我想知道面谈是什么样的。你是怎样解释其中的风险的?你有什么证据证明这些病人已经明白了?

                            ——安娜·米德尔森,society and ethics research of wellcome genome campus主任

贺:好,我可以讲一下。首先,我说的不是10分钟,是1小时10分钟。面谈是在一间会议进行的,参与人员有我、(参与试验的)夫妻和两个观察员。在知情同意之前,事先给了他们打印好的文字版。


Q

你确定他们能阅读并读懂吗?

贺:是的,他们接受过良好教育。然后,我从第1页到第20页都逐条进行了解释。期间他们可以随意提问,然后我们留他们自己私下讨论,他们可以选择当天决定,或带回家之后再决定。


Q

你的团队是否进行过知情同意的训练?这是否你们第一次进行此类谈话?

贺:我们有两轮知情同意。第一轮是团队成员进行的,是非正式的谈话,大概2个小时。第二轮是正式的,由我本人进行解释。在起草知情同意书的时候,我就读过美国国家卫生研究院(NIH)的指南。


媒体提问

Q

请解释一下研究的经费来源。

3年前,临床前试验开始的时候,我是南方科技大学的教授,学校付给我工资。当我进行临床试验的时候,所有病人的医疗费用都是我个人承担的。小部分测序费用使用的是学校的经费。


Q

所以没有来自机构或公司的经费?

贺:我的所有公司都没有参与这项研究,没有提供资金、人员、场地或设备。


Q

病人有支付或收取任何费用吗?这其中有金钱往来吗?

贺:这些都在知情同意书中写到了,我们负责所有的医疗费用,他们没有从中得到很多额外收入。


Q

你如何监控孩子的健康状况?包括疫苗接种和精神健康发育?

                                                              ——香港大学

贺:我的网站上有知情同意书,我们每年会为他们进行体检,包括神经发育、常规血检和HIV感染情况。这些信息都写在知情同意书中。


Q

有关脱靶评估,你提到你采用的是单细胞全基因组测序。据我所知,目前没有成熟可靠的技术进行单细胞全基因组测序,你是如何进行的?


第二个问题是,普遍共识是不允许对生殖细胞进行基因编辑,这在国内外学界都是共识。我认为你很清楚这条红线,你为什么选择跨越这条红线?假如你不知道,又为什么秘密进行这个试验?

                                                 ——北京大学魏文胜

贺:首先回答测序评估脱靶的问题,在植入之前,我们只能从囊胚中取3-5个细胞进行活检。再此基础上,我们将单一细胞扩增。与大量细胞测序相比,我们的覆盖率稍低,大量细胞测序覆盖可能在95%,单细胞测序我们能覆盖80-83%。这是目前最新的技术水平。也许会有漏检的情况。不过我们相信将多个细胞结合在一起,可以知道有多少脱靶发生。


Q

第二个问题也是媒体想问的,为什么要秘密进行?

贺:我身在学术界。三年前,我已经在冷泉港、伯克利和亚洲的会议上公布了我的临床前研究。我咨询了他们的反馈。当我进一步进行临床试验时,我就伦理等问题咨询了美国的一些专家以及在那儿的中国人。


Q

大家提到了许多科学问题,不过关于这两个女孩,还有很多个人方面的问题。事情充分调查了之后,讨论可能更合理一些,不过(我还是要问),现在有两个女孩,其中一个被改造为可防HIV感染。这是父母或者至少是父亲希望的结果。在家庭范围内,这两个女孩会被区别对待吗?


另一方面的问题是,被改造的女孩适合生育吗?她的配偶可能希望得到这个家庭中的基因变异,这会改变她的婚姻和后代吗?你知道,即使是两个女孩的不同与家庭这个简单的问题(已经很棘手了),现在更是增强的预防性的性状,不只是纠正疾病,而是引入人类人口的全新事物。

                                     ——纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心工作人员

贺:关于这个我也做了许多哲学思考。所以我想发表基因编辑的5个准则。第一条就是尊重孩子的自主性。我们不会使用这些工具控制他们的未来。他们应该有选择的自由。第二条是,应该鼓励孩子探索他们的潜能,追求他们自己的人生。


Q

但是在前18年她们只是孩子,还没有自主能力,她们的基因型可能对成长影响很大。她们会怎么看他们自己?她们的父母会怎么看她们?她们将来有可能知道自己被基因编辑了。

贺:我不知道如何回答。


Q

最后两个媒体问题。第一个已经被重复很多遍了,你预见到会引起这么大的反应吗?即使你的论文事先接受了同行评审并发表,到时还是会有很大的反应。这一点你预见到了吗?

贺:是因为新闻泄露。我原本的设想是,根据美国、英国和中国的调查结果,大多数公众是支持通过人类基因编辑来治疗HIV等疾病的,这给了我们一个信号。


Q

最后一个问题,如果是你的孩子,你还会这样做吗?

好问题。如果我的孩子面临同样情况,我会第一个尝试!




以下部分,为资深科学家的点评:


罗宾·洛弗尔-巴奇

英国弗朗西斯·克里克研究所

干细胞生物学和发育遗传学系专家


首先我觉得这(“基因编辑婴儿”事件)不是业界的突破,而是一小步倒退。你们都在会议上听到其他研究者讨论,如果要这么做的话,应该有非常小心、周翔、严谨的操作,而这项研究恰好是不够小心、不够严谨、不够循序渐进的典例。


(应该为婴儿做些什么?)双胞胎的身份暴露是很不幸的。同样不幸的还有,全世界都去关注首例基因编辑婴儿。想想这将给她们带来的巨大压力。我认为人们应该尊重她们的身份秘密性。我们希望,从她们成长过程中实施的恰当的临床研究中,我们能有所学习,如果可能的话。不管这些研究是否会由贺博士做,其操作必须正确。我希望我们能得到相关消息,但曝光她们的身份是不公平的。


张锋

CRISPR/Cas9技术创始人之一

世界最一流的CRISPR/Cas9专家

基因编辑技术的集大成者


科学是非常开放的、共享观点,接受批评也相互批评,共同讨论、找寻真相。这才是科学。他(贺建奎)做的不是科学工作。


会尽量跟别人来解释这个情况,让大家认识到这个情况的严重性。专利的话,我在给许可的时候、拿到许可的时候,都需要同意他们不会做人类胚胎的编辑,这已经是一个要求,所以我会继续在科学界建立这个共识,告诉大家不要做这种事情。


David Liu 刘如谦 

哈佛大学化学与化学生物学教授

霍华德休斯医学研究所研究员


整个过程中有一些重要决定,他推给了 “是孩子父母让我继续做的”,以此来说明这些决定的合理性。


科学家,医生、伦理学家和监管机关都有责任,不让父母来做这些决定。这是我们的工作。如果病人可以做所有医学决定,他们就不需要医生和科学家了。


所以,在让我深感不安的东西中,有一部分是,他将包括开始妊娠在內的许多关键决定的公正性,都推给“是病人让我这样做的”。



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